Page 24 - MONOGRAFIA 25, de Esclerosis multiple

FACTORES AMBIENTALES
DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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desencadenar la expansión de células T CD4+CD28null y agravar el curso de la EM. Los autores encuentran que la estimulación in vitro de células mononucleares de sangre perifé- rica con la proteína pp65 de CMV resultó en una expansión de células T CD4+CD28null. Además, en ratones con encefalomielitis alérgica experimental (EAE), un modelo murino de EM, el porcentaje de células T CD4+CD28null se correlaciona con la severidad de la enfermedad; los síntomas se agravaron con una preexposición de los ratones con EAE al CMV murino, observándose unos niveles más elevados de desmielinización en la médu- la espinal. Se identificaron células T CD4+ citotóxicas en regiones desmielinizadas de la médula espinal, sugiriendo que las células T CD4+CD28null expandidas periféricamente migrarían hacia el SNC, causando el daño observado. Tomados en conjunto todos estos da- tos, los autores sugieren que el CMV llevaría a una expansión de células T CD4+CD28null, aumentando la activación de las células T CD4+ específicas de la enfermedad y agravando la inflamación mediada por autoinmunidad y, por tanto, la desmielinización(22).
5. RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS
La reciente publicación del genoma humano ha revelado que hasta un 8% del mismo está compuesto por HERV. Evolutivamente, se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de años a través de la infección de la línea germinal por antiguos retrovirus exógenos. Representan, por tanto, las huellas de infecciones retrovirales previas que, a lo largo del tiempo, se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal y así han sido heredados por las sucesivas generaciones de forma mendeliana, participando en procesos de especiación, recombinación, ontogénesis y regulación de la especificidad de tejidos y expresión génica. Con el tiempo, los HERV han sido sometidos a amplifica- ciones repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y múltiples de provirus que están distribuidos en el ADN de todas las células.
Sin embargo, aunque la gran mayoría de estas copias son actualmente defectivas como consecuencia de distintos procesos de selección negativa y mutaciones específicas (deleciones, aparición de codones de terminación, cambios en el marco de lectura, etc.), algunas secuencias conservan su capacidad de retrotranscripción y otras incluso sintetizan para proteínas que han sido “adoptadas” fisiológicamente por nuestro propio organismo.
El estudio de los HERV, en relación con la EM, comenzó en 1989 cuando Perron et al. descubrieron partículas retrovirales en cultivos de células leptomeníngeas en pacientes con EM; estas partículas retrovirales fueron denominadas originalmente MSRV (multiple sclerosis associated retrovirus), aunque actualmente se integran en la familia HERV-W. Tras ese primer descubrimiento, se han realizado numerosos estudios en los que se ha visto que los pacientes que no presentaban HERV-W en el LCR tenían un curso de la enfer- medad estable, mientras que aquellos positivos a este virus en el LCR tenían un curso más severo y requerían tratamiento.
También se ha descrito que el HERV-W es capaz de provocar una neuropatología mediada por células T in vivo. Así, se ha demostrado que la sincitina-1, una proteína co- dificada por HERV-W (localizada en el locus ERVW-1) con una funcionalidad fisiológica en nuestro organismo, ya que participa en la formación del sincitiotrofoblasto durante el embarazo, presenta niveles de expresión significativamente más altos en los cerebros de pacientes de EM que en los controles y además tiene efectos neuropatogénicos, pudiendo