Page 78 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
tración más elevada de desoxicitidin-cinasa y baja de 5’-NTasa. Esto hace que sean de forma preferencial vulnerables a sus efectos citotóxicos.
En las células en reposo, la cladribina causa rupturas de ADN de una sola cadena, induce la enzima de reparación del ADN que agota ciertos nucleótidos y precipita la muerte celular por apoptosis. También se ha demostrado que puede producir apoptosis alterando el potencial transmembrana mitocondrial, produciendo una muerte celular programada en un proceso dependiente de la caspasa 3. En células en división, la cla- dribina induce citotoxicidad al alterar la síntesis de ADN a través de 2 mecanismos: 1) inhibición de la ribonucleótido reductasa; y 2) competencia con deoxiadenosina trifosfato (dATP) para su incorporación en el ADN por las ADN polimerasas a y b. La acumulación de desoxinucleótidos trifosfato activos interfiere en la reparación del ADN y, por lo tanto, provoca la muerte celular(26) (Figura 6).
Linfocitos en división
Inhibición del RNR y el DNAP
Disminuye la elongación de la cadena de ADN
Reducción de la síntesis de ADN
Muerte celular
Cladribina
Cladribina
2-CdATP
Rotura de la cadena de ADN
Linfocitos en reposo
Alteraciones de la membrana mitocondrial
Activación de la
poli (ADP ribosa) del citocromo C
polimerasa
Se reduce NAD y ATP
Activación de la caspasa 3
Apoptosis
Translocación en citoplasma
Translocación del AIF
en núcleo
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Figura 6. Mecanismo de acción de la cladribina en los linfocitos. Cladribina entra
en la célula a través de un eficiente sistema de transporte, donde se fosforila a 2-clorodeoxiadenosina 5’-trifosfato (2-CdADP). En linfocitos en división, la acumulación de 2-CdADP inhibe la ribonucleotidoreductasa (RNR) y las DNA polimerasas (DNAP) produciendo la muerte celular. En los linfocitos en reposo, la apoptosis se induce mediante 2 vías diferentes: 1) cladribina incrementa la rotura de ADN mediante
la activación de la poli (ADP ribosa) polimerasa. Esto resulta en una depleción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y de adenosina trifosfato (ATP); 2) cladribina altera la membrana mitocondrial que provoca una translocación del citocromo C en el citoplasma y una translocación del factor inductor de la apoptosis (AIF) y una apoptosis mediada por activación de caspasa 3. Imagen modificada de Warnke et al. Cladribine as a therapeutic option in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2012:142;68-75.