Page 77 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS DE ALTA EFICACIA
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que conllevaba a una acumulación selectiva de nucleótidos, inducía linfopenia selectiva y enfermedad por inmunodeficiencia en humanos. Desde entonces, cladribina por vía intravenosa fue utilizada como terapia para enfermedades hematológicas y se probó su uso en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la glomerulonefritis lúpica, la celiaquía refractaria de tipo 2 y también la EM. Los resultados favorables de la formulación intravenosa en EM animaron al desarrollo de la formulación oral, confirmando su eficacia en un ensayo clínico fase 3 en pacientes con EMRR (estudio CLARITY). Su indicación aprobada por la Agencia Europea del Medicamento es en pacientes adultos con EMRR muy activa, definida mediante características clínicas o de imagen(25).
3.2.1. La cladribina, un análogo de purinas
La cladribina (2-cloro-2-desoxi-adenosina), también conocida como 2-CdA, es un aná- logo de la desoxiadenosina al que han sustituido un átomo de hidrógeno por cloro en la posición 2 del anillo de purina (Figura 5). Esta sustitución hace que el análogo sea resistente a la degradación por la adenosina desaminasa, una enzima que metaboliza y elimina los desoxinucleósidos que se producen de forma natural. La cladribina entra en la célula mediante las proteínas transportadoras de nucleósidos y es activada a través de 3 fosforilaciones consecutivas, la primera mediada por la desoxicitidin-cinasa hasta obtener la 2-clorodesoxiadenosin-5’-trifosfato, que es la forma activa. Por el contrario, puede inac- tivarse por desfosforilación mediante la enzima 5’-nucleotidasa (5’-NTasa).
3.2.2. Efecto citotóxico sobre los linfocitos
La cladribina se activa y se acumula en mayor medida dentro de los linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos B y células dendríticas, por ser las células que tienen una concen-
NH2
N
CI N N
CH2
O
O- O O- O
HO P O P O P HO
O O- O
2-clorodeoxiadenosina 5’-monofosfato (2-CdAMP) 2-clorodeoxiadenosina 5’-difosfato (2-CdADP)
2-clorodeoxiadenosina 5’-trifosfato (2-CdADP)]
Figura 5. Estructura de la cladribina y sus formas fosforiladas. Imagen modificada de Leist et al. Clin Neuropharm. 2011;34:28-35.
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2-clorodeoxiadenosina