Page 79 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS DE ALTA EFICACIA
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En la práctica clínica, esto se traduce en una disminución selectiva de linfocitos T y B que permanecen en niveles muy bajos durante 12 meses. En función de las dife- rencias en dotación relativa de las enzimas desoxicitidina cinasa y 5’-nucleósido trifos- fatasa en los subtipos celulares, los linfocitos T CD4+ se reducen de forma más rápida y pronunciada que los T CD8+. Esto da como resultado una relación CD4+/CD8+ baja. La disminución de linfocitos B CD19+ es más pronunciada en comparación con los linfocitos T pero su recuperación desde el nadir es más precoz, sobre los 7 meses. Los linfocitos NK CD16+/CD56+ también descienden y recuperan sus niveles hacia los 7 meses. Se considera que es una reconstitución inmune selectiva, a diferencia de la supresión amplia e indiferente de todas las subpoblaciones de linfocitos que producen otros fármacos inmunosupresores tradicionales como la azatioprina.
3.2.3. Descenso de citocinas proinflamatorias y migración al sistema nervioso central
Estudios in vitro muestran que la cladribina disminuye la capacidad migratoria al SNC de monocitos CD14+, linfocitos T CD4+ y CD8+, y reduce los niveles de mo- léculas de adhesión solubles como sICAM o sE-selectina, que son importantes para la migración celular. Además, disminuye la concentración de IL-8 (CXCL8) en el LCR y de CCL5 en sangre periférica y LCR, factores que contribuyen a la quimiotaxis de los linfocitos.
3.2.4. Efecto sobre la metilación del ADN y propiedades epigenéticas
Trabajos realizados en el campo de la leucemia han observado que la cladribina tiene un potencial hipometilante al inhibir la S-adenil-homocistein-hidrolasa, lo que pro- duce un descenso de la metilación del ADN por efecto de la ADN metiltransferasa. Además, se ha observado que puede silenciar señales de oncogenes.
3.2.5. Seguridad
Tras 15 años de tratamiento de las enfermedades hematológicas, existe evidencia su- ficiente de que cladribina tiene un perfil de seguridad a corto plazo generalmente bueno. No obstante, una mielosupresión significativa dosis-dependiente (2-9 veces superior a la recomendada) puede producir citopenias (neutropenias, trombocitope- nias, anemia), infecciones, nefrotoxicidad y polineuropatía. En los estudios CLARITY y CLARITY-extensión, se constató que la incidencia de herpes zóster fue mayor en los pacientes tratados con cladribina. No se han detectado en esos estudios casos de LMP. En el estudio CLARITY, durante el primer año de tratamiento, se detectaron 4 neoplasias en el grupo tratado (melanoma, adenocarcinoma de páncreas, carcinoma de ovario y de cérvix)(27); sin embargo, el estudio de extensión no ha confirmado que exista un incremento del riesgo para desarrollar neoplasias(28). Tampoco se ha demos- trado un incremento del riesgo de neoplasias secundarias en pacientes con leucemia tratados con cladribina.
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