Page 74 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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ción no se conoce con exactitud, aunque se ha sugerido que CD20+ es un amplificador de la señal de calcio tras reconocer al antígeno; por lo tanto, se le confieren funciones de activación y diferenciación de los linfocitos(19). Fue considerado como una buena diana terapéutica por su elevada expresión en los linfocitos B, su propensión a permanecer en la superficie celular sin que se internalice después de la interacción con el anticuerpo y la ausencia aparente de CD20+ libre en el suero que pueda competir con la unión del anticuerpo anti-CD20+.
3.1.2. La importancia del linfocito B en la patogenia de la enfermedad
El papel de los linfocitos B como células presentadoras de antígeno es 100 veces más eficiente que el del resto de las células presentadoras de antígenos conocidas (células dendríticas, células de Langerhans, macrófagos, etc.). Esto contribuye a la activación de los linfocitos T, secretan citocinas que modulan el ambiente inmune, son una interfaz entre el sistema inmune innato y adaptativo, y son fundamentales en la for- mación y el mantenimiento de los folículos linfoides leptomeníngeos (Tabla 2). Los linfocitos B que se encuentran en los folículos terciarios leptomeníngeos expresan factor activador de linfocito B (BAFF), IL-6 y CXCL13, que promueven el recluta- miento, la supervivencia y la maduración de los linfocitos B. Estas citocinas pueden reclutar linfocitos B naïve y agregarlos en los folículos para fomentar la inflamación y la autorreactividad(20). Además, los linfocitos B memoria que producen factor esti- mulante de colonias de granulocitos-macrófagos están aumentados en los pacientes con EM y son células que inhiben la producción de IL-10 y conforman una respuesta mieloide proinflamatoria.
3.1.3. Reducción de linfocitos B circulantes y en el líquido cefalorraquídeo
Ocrelizumab produce una reducción de los linfocitos B circulantes a través de 3 mecanis- mos: 1) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), que incluye la parti- cipación de macrófagos, células NK y linfocitos T citotóxicos que producen la destruc- ción celular (el más frecuente); 2) citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), que se caracteriza por la formación de poros en la membrana celular que producen la inestabilización de la membrana y la muerte celular; y 3) inducción de la apoptosis de los linfocitos B (Figura 4). El mecanismo más habitual es el ADCC, mientras que produce menos CDC en comparación con RTX. El descenso de linfocitos B es más marcado en sangre que en el LCR e interfiere con la presentación de antígenos al linfocito T en los ganglios linfáticos e incluso en el SNC.
3.1.4. Los linfocitos T también expresan CD20
Ocrelizumab también bloquea la molécula de CD20+ expresada en los linfocitos T, que pueden estar presentes tanto en sangre periférica como en el LCR. El anticuerpo anti-CD20 reduce predominantemente el subtipo LT CD20dim, a pesar de que el cociente CD4+/CD8+ no se altera. En el SNC, particularmente en lesiones activas de EM, los linfocitos T son CD20bright y expresan IL-17 e IFN-γ, indicando un perfil más proinflamatorio. El descenso de linfocitos T CD20+ se asocia a una mayor efi- cacia del RTX en ratones transgénicos con la CD20+ humana y en el modelo animal de EM(21).