Page 71 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS DE ALTA EFICACIA
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extensión a otras células del sistema inmune innato. Ello produce una rápida y casi com- pleta depleción de esas células a través de una citolisis celular dependiente de anticuerpos y mediada por complemento, y su actuación se sigue de una fase de repoblación inmune. Su potente actividad antiinflamatoria se cree que se debe a ese efecto deplecionante que tiene lugar en la periferia y que se traslada de forma subsecuente al SNC. Los valores más bajos como consecuencia de esa depleción se observan un mes después del curso de tratamiento, mientras que la repoblación celular se produce de forma escalonada. Los monocitos se recuperan en 3 meses y los linfocitos B vuelven a niveles basales a los 6 meses para poste- riormente aumentar un 124% por encima de los niveles pretratamiento. Los linfocitos T se recuperan de forma más lenta, de forma que la depleción de linfocitos CD4+ se prolon- ga una media de 61 meses y la de linfocitos CD8+ aproximadamente unos 30 meses(15).
El tratamiento, por tanto, no solo produce una depleción de las células inmunes en sangre periférica, sino que modifica las proporciones del repertorio inmune tras su repo- blación, con un aumento de linfocitos B y linfocitos Treg. Por el contrario, los linfocitos Th17 y Th1 se mantienen bajos durante 48 meses, así como la síntesis de citocinas. Los neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos NK solo se ven afectados por alemtuzumab de forma transitoria. Alemtuzumab parece promover un ambiente inmunorregulador a través del impacto sobre otras células inmunes, como son las células dendríticas. Las células dendríticas funcionan de manera anormal en los pacientes con EM, expresando niveles altos de moléculas coestimuladoras y citocinas proinflamatorias que estimulan a los linfocitos T efectores. A su vez, estas células interaccionan con los linfocitos NK e inducen la expansión selectiva de células NK CD56bright, que producen un efecto regulador sobre los linfocitos T autorreactivos(16).
2.3.3. Potencial efecto neuroprotector
La observación de que los pacientes tratados con alemtuzumab en los ensayos clínicos mejoraban su discapacidad respecto a los que tomaban interferón beta y que la mejoría se correlacionara con cambios a nivel del volumen cerebral planteó si la repoblación celular tras la terapia podía jugar un papel neuroprotector (Tabla 1). En este sentido, se ha observado en cultivos de células mononucleares de pacientes tratados con alemtu- zumab que el estímulo antigénico de la proteína básica de la mielina produce factores neurotróficos tales como el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) o el factor neurotrófico ciliar (CNTF). Además, en los medios de cultivo de los pacientes tratados con alemtuzumab se observó una mayor supervivencia de progenitores de neuronas y oligodendrocitos, había un aumento de la diferenciación de oligodendrocitos y de la longitud axonal, y que estos efectos eran parcialmente dependientes de BDNF y CNTF. Se necesitan, sin embargo, más estudios que confirmen si los linfocitos T productores de neurotrofinas se generan in vivo y son capaces de migrar al SNC(17).
2.3.4. Efectos adversos: nueva autoinmunidad
Hasta un tercio de los pacientes tratados con alemtuzumab desarrolla trastornos auto- inmunes secundarios. Un 20-30% trastornos tiroideos autoinmunes, un 3% púrpura trombocitopénica idiopática y casos aislados de enfermedad de Goodpasture, neutro- penia autoinmune y anemia hemolítica. Los mecanismos implicados no son bien co- nocidos. Se ha observado que los fenómenos de autoinmunidad son más frecuentes en
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