Page 70 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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Natalizumab parece contribuir a la aparición de la enfermedad al prevenir la migración celular al SNC, especialmente de linfocitos citotóxicos contra el VJC, y por la reducción del número de linfocitos B CD19+ CD10+ en el LCR y la síntesis de inmunoglobulinas(11).
La reintroducción de natalizumab en el mercado exigió una monitorización clínica estrecha y llevó a la creación de algoritmos de riesgo basados en la duración del trata- miento, la presencia de anticuerpos frente al VJC, el título de los anticuerpos y el haber o no recibido tratamiento inmunosupresor previo.
En un estudio, se observó que los pacientes con BOC IgM lípido-específicas tratados con natalizumab presentaban un menor riesgo de desarrollar LMP y que este era similar al de los pacientes VJC seronegativos. En estos pacientes se encontraron niveles más altos de CD4+, CD8+ y linfocitos B en el LCR(12). Aun así, esto no es suficientemente efectivo para prevenir el desarrollo de nuevos casos de LMP y se siguen buscando biomarcadores que identifiquen a los pacientes susceptibles de desarrollar LMP. Se ha sugerido que la baja expresión de L-selectina (CD62L) en los linfocitos T CD4+ en sangre periférica es- taría asociada a un mayor riesgo de LMP. Por otro lado, la metaloproteinasa-9 (MMP9), una enzima implicada en la degradación de la matriz extracelular y la permeabilidad de la BHE, se encuentra en niveles bajos durante el tratamiento con natalizumab. Al parecer, los pacientes con mayor riesgo de LMP son los que tienen niveles bajos pretratamiento y esto podría estar relacionado con un polimorfismo genético. Si se confirmara, podría ser utilizado como potencial biomarcador para la estratificación del riesgo(13). Hay que tener en cuenta que el desarrollo de LMP no está limitado a pacientes tratados con natalizu- mab y que se han descrito casos asociados a fingolimod y a dimetilfumarato; aunque el riesgo asociado a la exposición a estos fármacos es muy bajo, se desconocen los factores predictivos para esta asociación.
2.3. ALEMTUZUMAB: EL RESET DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Alemtuzumab (Lemtrada®) es un anticuerpo monoclonal con amplia experiencia en el campo de la hematología y los trasplantes; inicialmente fue aprobado para el tratamiento de la leucemia linfática crónica resistente al tratamiento con fludarabina. En diciembre de 2014 se aprobó su uso como tratamiento en pacientes con EMRR y enfermedad activa.
2.3.1. El bloqueo de la glicoproteína de superficie celular CD52
La diana de alemtuzumab es la glicoproteína de superficie celular CD52+, que se encuen- tra expresada en grandes cantidades en los linfocitos T y B y, en cantidades menores, en los linfocitos NK, células dendríticas, monocitos y macrófagos. Sin embargo, no está presente en neutrófilos, células plasmáticas ni en los precursores hematopoyéticos. Su función en las células del sistema inmune no está del todo clara, pero se ha visto que ligandos de CD52+ actúan como promotores de la activación de linfocitos T mediante una señal similar a la producida por el receptor de linfocito T. Por otro lado, se ha demostrado que CD52+ también participa como molécula coestimuladora en la inducción de linfocitos Treg(14).
2.3.2. La depleción y la repoblación del sistema linfocitario
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 kappa que selec- tivamente se une a las células que expresan CD52, tanto linfocitos B como T y en menor