Page 68 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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de 3 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Finalmente, se reintrodujo en 2006 bajo un estricto programa de monitorización clínica. Natalizumab está indicado en pacientes con EMRR muy activa de inicio o en caso de falta de respuesta a FME de primera línea.
2.2.1. La integrina VLA-4 y su efecto sobre la migración celular al sistema nervioso central
Las integrinas son proteínas de superficie celular que constituyen una gran familia de moléculas de adhesión. Intervienen en la interacción con otras células y con la matriz extracelular y están formadas por heterodímeros constituidos por 2 subunidades gluco- proteicas transmembrana unidas de forma no covalente: una subunidad α4 que se une a una subunidad β1 o β7 para completar las moléculas funcionales α4β1 y α4β7. La α4β1 (very late antigen-4, VLA-4) tiene como función más importante permitir la migración de las células inmunes a través de la BHE(6).
En condiciones fisiológicas, las células inmunes circulantes establecen contactos dé- biles con el endotelio vascular de la BHE a través de selectinas, moléculas de adhesión de baja afinidad (Figura 2). En esta adhesión inicial también participa la interacción entre la integrina VLA-4 de la superficie celular con la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1), que se expresa de forma constitutiva en el endotelio vascular. Esto permite a las células rodar sobre el endotelio sin detenerse ni migrar a través del mismo. En situaciones de inflamación local, se liberan citocinas y quimiocinas que promueven la expresión de selectinas y VCAM-1, además de producirse un cambio conformacio- nal en la VLA-4 hacia un estado de alta afinidad. Así, la unión de las integrinas con la VCAM-1 se hace firme y estable, lo que permite que las células se detengan y comiencen un proceso de migración transendotelial. Esta interacción produce un cambio fenotípico de la célula que favorece su propia migración, así como su activación y proliferación(7). Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 y, por tanto, no fija el complemento ni disminuye el número de linfocitos en sangre periférica.
Natalizumab reconoce la VLA-4 de la superficie celular y con el bloqueo de esta inte- grina se inhibe la interacción de los linfocitos y otras células mieloides con el endotelio, impidiendo así su migración al SNC. Esta inhibición se mantiene tras 4 semanas del tratamiento en el 80% de los linfocitos. En el SNC, natalizumab puede suprimir la cas- cada inflamatoria local por la inhibición de la unión de las células inmunes activadas (que incrementan su expresión de VLA-4 en macrófagos o microglía en el tejido inflamado) y la inducción de la apoptosis de los linfocitos por el bloqueo de su unión con las proteínas de la matriz extracelular(8).
2.2.2. Cambio del perfil celular periférico hacia un ambiente antiinflamatorio
Estudios recientes muestran que el tratamiento crónico con natalizumab produce una ratio Th17/Treg a favor de las células reguladoras y un descenso de la síntesis de citocinas proinflamatorias (IL-23, IL-17, IL-1 e IL-31); este cambio correlaciona con medidas de discapacidad(9). VLA-4 también se expresa en niveles altos en los linfocitos B y el tratamiento conduce a la elevación desproporcionada de linfocitos B respecto a otras células. La proporción de linfocitos B reguladores, memoria y del tipo zona-marginal se ve incrementada, mientras que la frecuencia relativa de los naïve disminuye. Por otra