Page 67 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS DE ALTA EFICACIA
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sobre las células que expresan ambos marcadores y así retienen las células memoria cen- trales, pero no las memoria efectoras, que no se ven afectadas en la sangre periférica. Por dicho motivo, no modifica la respuesta mediada por anticuerpos frente a antígenos víricos y mantiene una buena capacidad de respuesta frente a infecciones(4). Tampoco altera la capacidad de producir citocinas por parte de estas células. Los linfocitos Th17, produc- tores de interleucina 17 (IL-17), son un subtipo de linfocito T cooperador que parecen desempeñar un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad pues tienen un perfil proinflamatorio y están incrementados en los pacientes con EM. Se cree que en su ma- yoría pertenecen al grupo de linfocitos T memoria, por lo que su disminución tras el tra- tamiento con fingolimod podría ser uno de los mecanismos relacionados con su eficacia.
2.1.4. Potencial efecto neuroprotector sobre el sistema nervioso central
Una característica relevante de fingolimod es que es lipofílico y atraviesa la BHE, y una vez en el SNC es fosforilado por las cinasas locales a su metabolito activo. Fingolimod fosfato puede unirse a 4 tipos de receptores (S1P1-3 y S1P5) que se expresan en todas las células del SNC, incluyendo astrocitos, oligodendrocitos, neuronas y microglía. Los astrocitos expresan fundamentalmente S1P1 y S1P3, y el bloqueo de los receptores S1P1 parece reducir la inflamación en estudios animales. La estimulación de astrocitos por citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-17) parece activar la señalización de S1P y produce la síntesis de óxido nítrico, que acaba provocando daño neuronal.
En estudios preclínicos y ante una inflamación continua, fingolimod bloquea los receptores S1P de los astrocitos, con lo que disminuye la síntesis excesiva de óxido ní- trico y, por tanto, la muerte neuronal. También se ha visto que fingolimod puede actuar como agonista uniéndose a los receptores de S1P1 y S1P3 de los astrocitos, induciendo la síntesis de citocinas antiinflamatorias como la LIF y la IL-11, lo que lleva a la protección de células precursoras y con ello a una mayor supervivencia y maduración de los oligo- dendrocitos. De hecho, estudios con progenitores de oligodendrocitos fetales humanos expuestos a fingolimod muestran una mayor diferenciación, supervivencia y remielini- zación. Concentraciones elevadas de receptores de S1P1 también se pueden detectar en áreas cerebrales con neurogénesis activa y receptores S1P1-3 en los vasos sanguíneos del SNC como marcadores de angiogénesis. El receptor de S1P parece que está involucrado en la proliferación y en promover la supervivencia de células neuronales y su migración a través de la secreción de glutamato. Un estudio en el modelo animal ha mostrado que fingolimod inhibe moléculas de adhesión y la fosforilación de moléculas de señalización en el endotelio y, con ello, el reclutamiento de leucocitos al SNC(5).
2.2. NATALIZUMAB. EL PRIMER ANTICUERPO MONOCLONAL APROBADO PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Natalizumab (Tysabri®) es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la integri- na α4 expresada en la superficie de diferentes tipos celulares: linfocitos, monocitos, ba- sófilos y eosinófilos, macrófagos y mastocitos, pero no en los neutrófilos. El bloqueo de esta integrina impide su interacción con el endotelio y, por tanto, su paso a través de la BHE. Natalizumab fue aprobado para el tratamiento de la EMRR en noviembre del 2004, pero 3 meses después de su lanzamiento fue retirado del mercado por la aparición
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