Page 65 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS DE ALTA EFICACIA
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ocrelizumab y cladribina). A través de su descripción, profundizaremos sobre los re- cientes descubrimientos respecto a la fisiopatogenia de la enfermedad.
2. ¿QUÉ SABEMOS SOBRE EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS TERAPIAS DE ALTA EFICACIA DISPONIBLES?
2.1. FINGOLIMOD: EL INICIO DE LOS TRATAMIENTOS ORALES PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Fingolimod (Gilenya®) es un compuesto que deriva de la miriocina, un metabolito con propiedades inmunosupresoras que se obtiene del hongo Isaria sinclairii y que es utilizado en la medicina tradicional china. Se dio a conocer en 2004, cuando demostró su eficacia en modelos preclínicos de rechazo en trasplantes y que no inducía una inmunosupresión significativa en los animales. Los ensayos clínicos fase 3 realizados en pacientes trasplan- tados renales no demostraron ventajas del fármaco sobre los tratamientos existentes, por lo que se abandonó la investigación en dicho campo(2). No obstante, por sus caracterís- ticas neurobiológicas, se consideró una terapia con potencial para su uso en la EM. Tras demostrar resultados positivos en los ensayos clínicos fase 2 y 3 (FREEDOMS I y II y TRANSFORMS), en 2011 la Agencia Europea del Medicamento lo aprobó para el trata- miento de la EM remitente-recidivante (EMRR) muy activa o grave de evolución rápida.
2.1.1. El sistema esfingosina 1 fosfato y sus efectos biológicos
La esfingosina 1 fosfato (S1P) es un esfingolípido de señalización derivado de la esfin- gomielina que se encuentra en las membranas celulares. La S1P participa en numerosos procesos celulares tales como la proliferación, la supervivencia y la migración celular y en la angiogénesis. Existen 5 tipos de receptores que se expresan de forma diferencial: S1P1-3 se expresa de forma generalizada en células del sistema inmune, cardiovascular y el SNC; S1P1 se expresa en los linfocitos T y B; S1P4 es exclusivo del tejido linfático y hematopoyético; y S1P5 predomina en la sustancia blanca del SNC. Los receptores de S1P forman parte de diferentes procesos biológicos como la proliferación neuronal, cam- bios en la morfología celular, recirculación y migración leucocitaria, función endotelial, vasorregulación, desarrollo y maduración del aparato cardiovascular.
2.1.2. Estructura del fingolimod e inhibición de la migración linfocitaria
Fingolimod es un modulador del receptor de la S1P. Para realizar su función debe ser fosforilado por la enzima esfingosina cinasa a fingolimod fosfato, que es el metabolito activo. Esta molécula tiene afinidad para todos los receptores de la S1P salvo para la S1P2. La unión a los receptores conduce a su internalización, degradación y pérdida de función, realizando un antagonismo funcional. La circulación linfocitaria depende de un gradiente de S1P1 y es necesaria la deprivación de la señal S1P para que salgan los linfoci- tos desde los ganglios linfáticos y vayan al tejido inflamado. La concentración de S1P es alta en sangre periférica y su expresión de receptores es baja, a la inversa de lo que ocurre en los ganglios linfáticos. La regulación a la baja de la expresión de S1P en los linfocitos por acción del fingolimod, hace que estos no respondan al gradiente requerido S1P lin-
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