Page 64 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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1. INTRODUCCIÓN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica desmielinizante del sistema ner- vioso central (SNC) que afecta a 2,3 millones de personas en todo el mundo. Su preva- lencia en España es alta (> 100 personas/100.000 habitantes) y sigue siendo una de las causas más importantes de discapacidad entre la población joven(1).
En la actualidad disponemos de más 10 fármacos modificadores de la enfermedad (FME), todos ellos con distintos mecanismos de acción, grado de eficacia y perfil de seguridad. Su principal efecto es contra la inflamación y su eficacia se produce, por tan- to, en la fase recurrente-remitente de la enfermedad. En el abordaje terapéutico de los pacientes con EM debemos tener en cuenta, además del balance riesgo-beneficio, no solo del fármaco sino de la propia enfermedad del sujeto en cuestión, la existencia de comor- bilidades que puedan alterar la tolerancia y la seguridad, y conocer los mecanismos de acción de los FME nos puede ayudar a la decisión terapéutica final.
La fisiopatogenia de la EM es compleja y no se conoce en su totalidad. El linfocito T ha sido siempre una de las dianas principales en investigación por su presencia destacada en las lesiones desmielinizantes y porque en el modelo de encefalomielitis aguda experi- mental (EAE) la patología puede ser pasivamente transferida por linfocitos T reactivos contra mielina. El ambiente en el cual el linfocito T se encuentra con el antígeno, junto con la presencia de citocinas, enzimas y mediadores, es fundamental para su activación hacia un perfil más proinflamatorio (Th1, Th17). Esta activación periférica llevará a la alteración en la expresión de moléculas de adhesión (CAM) por las células endoteliales, permitiendo su paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE) al SNC. Sin embargo, la patología humana es más compleja e implica a un repertorio amplio de dianas autoin- munes, diferentes células efectoras reguladas por programas reguladores complejos (lin- focitos T reguladores o Treg) y los efectos coordinados de citocinas, moléculas de adhe- sión, factores de crecimiento, así como de radicales libres, proteasas y aminas vasoactivas.
Las evidencias que implican a los linfocitos B en la patogenia de la enfermedad tam- bién han aumentado de forma considerable en los últimos años. Entre ellas, el depó- sito de inmunoglobulinas y complemento en las lesiones con patrón de tipo II, la alta frecuencia de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes, el conocimiento del papel de los linfocitos B como células presentadoras de antígenos, la presencia de infiltrados meníngeos de linfocitos B y T en estructuras de tipo de folículo linfoide y, en especial, la eficacia demostrada por los fármacos deplecio- nantes de linfocitos B. Todo ello, sin olvidar el papel relevante que la inmunidad innata, a través de la participación de las células natural killer (NK), células NK-T, microglía y astrocitos, juega sobre la maquinaria inmune implicada en el proceso fisiopatológico y que interviene no solo en la patogénesis sino de forma particular en la progresión de la enfermedad.
En esta revisión nos centraremos en los mecanismos de acción de los fármacos de alta eficacia de los que disponemos en la práctica clínica: fingolimod, natalizumab y alemtuzumab, y de aquellos que están en vía de aprobación: ocrelizumab y cladribina. Fármacos que, de forma esquemática, se pueden agrupar según su mecanismo princi- pal, que no único, en aquellos que inhiben el tráfico de las células inmunes (fingolimod y natalizumab) y los que promueven la depleción de células inmunes (alemtuzumab,