Page 55 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
02
Tabla 2. Mecanismos propuestos en la progresión de la esclerosis múltiple (EM) (cont.)
Mecanismo propuesto
Efectos
MECANISMOS DE NEURODEGENERACIÓN Y DISFUNCIÓN AXONAL
Daño mitocondrial
• Menor actividad de los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria
• Alteración de los motores moleculares mitocondriales
• Deleciones en el ADN mitocondrial
• Déficit de energía: falla de las Na+/K+ ATPasa, actividad reversa del transportador de Ca++ y, consecuentemente, exceso de Ca++ intraaxonal • Amplificación del estrés oxidativo
• Hipoxia histotóxica, que amplifica el déficit energético
Liberación de hierro desde oligodendrocitos dañados
• Amplificación de la injuria oxidativa
Distribución anómala de canales iónicos
• Redistribución de los canales de Na+ (1.2, 1.6 y 1.8) en los axones afectados: incremento de la necesidad energética
• Activación de los canales VGCC, ASIC1 y TRPM4 que contribuyen con el exceso de Ca++ intraaxonal
Activación astrocitaria*
• Producción de ONOO–, incrementando la excitotoxicidad glutamatérgica • Astrogliosis reactiva: inhibición de la remielinización y la regeneración axonal por sobresecreción de FGF-2 CSPG y EPH
• Sobrerregulación de los receptores purinérgicos: aumento a la respuesta al ATP, formación de poros en la membrana e ingreso de Ca++
• Senescencia celular: inflamación crónica, alteración de la homeostasis del Ca++
Excitotoxicidad glutamatérgica
• Ingreso masivo de Ca++ en las neuronas
Exceso de Ca++ intraaxonal
• Estimulación de sistemas enzimáticos catabólicos: proteasas, calpaína y fosfolipasas que llevan a la degradación de proteínas del citoesqueleto
Pérdida de soporte trófico y metabólico por la mielina y los oligodendrocitos
• La alteración en las proteínas de la mielina (PLP, MGA o CNP) puede causar disfunción axonal
Déficit en el transporte axonal
• Expresión reducida de kinesinas (transporte anterógrado) • Expresión reducida de dineínas (transporte retrógrado)
* Solo se mencionan los mecanismos deletéreos
plasmático aumentará y eventualmente se iniciará una respuesta degenerativa mediada por Ca++. El exceso de Ca++ intraaxonal puede estimular una variedad de sistemas enzimá- ticos catabólicos dependientes de Ca++, incluyendo proteasas, fosfolipasas y calpaínas, lo que finalmente lleva a la degradación proteolítica intraaxonal progresiva de las proteínas citoesqueléticas y a la degeneración axonal. Además, el aumento del Ca++ intracelular da lugar a cambios en los microtúbulos y la fosforilación de los neurofilamentos, que en última instancia provocan la ruptura del citoesqueleto.
55