Page 56 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
56
Los axones crónicamente desmielinizados pueden ser disfuncionales antes de la de- generación debido a la falta de canales Na+ y/o ATPasa Na+/K+ dependiente. Los axones que carecen de Na+/K+ ATPasa no pueden intercambiar el Na+ axoplasmático por K+ y son incapaces de repolarizar el axolema. La reducción del intercambio de Na+ axonal por K+ extracelular también aumentará las concentraciones de Na+ axonal, que a su vez revertirán el intercambiador Na+/Ca++ y contribuirán a la degeneración axonal mediada por acúmulo de Ca++, como se mencionó anteriormente. Además de los canales de Na+, varios canales iónicos muestran cambios adaptativos paralelos a los estímulos inflamato- rios alterando su distribución en las neuronas, como un proceso compensatorio inicial para preservar la conductancia y la integridad axonal. Sin embargo, a largo plazo, estos cambios aceleran la neurodegeneración.
La redistribución de los canales Ca++ de entrada por voltaje (VGCC), el receptor potencial transitorio melastatina 4 (TRPM4) y el canal iónico con sensor de ácido 1 (ASIC-1) inducen sobrecarga de Ca++ intraaxonal, provocando efectos deletéreos en los axones. En particular, la redistribución de canales de iones adicionales colocalizan con la proteína precursora de amiloide (APP) un marcador de lesión axonal, tanto en lesiones EAE como en tejido proveniente de biopsias o autopsias de pacientes con EM.
Diferentes estudios han demostrado que los peroxinitritos inactivan los transporta- dores de glutamato, limitando la recaptación del mismo por los astrocitos. Consecuen- temente, se encuentran niveles patológicamente elevados de glutamato extracelular, que son tóxicos para los oligodendrocitos, axones y neuronas. La excitotoxicidad es causa- da principalmente por la activación sostenida de receptores de glutamato y la posterior afluencia masiva de Ca++ en neuronas viables. El Ca++ entra en las células a través de varios mecanismos, pero el más importante es el acceso a través de canales de iones acoplados a receptores NMDA y receptores de glutamato AMPA. Por lo tanto, el daño astrocitario puede amplificar la desmielinización y neurodegeneración en las lesiones activas. Ade- más, la gliosis fibrilar que ocurre como consecuencia de la hipertrofia de los astrocitos no solo es responsable de la formación de cicatrices, sino que también inhibe la penetración de factores de reparación tisular(36). De esta forma, un fenómeno que inicialmente debe- ría ser protector, al limitar la expansión de la respuesta inmune, finalmente se transforma en un proceso deletéreo, ya que limita la capacidad de reparación del tejido afectado.
Es importante destacar que los núcleos de sustancia gris profunda se ven afectados no solo por la desmielinización, sino también por la pérdida neuronal difusa en ausencia de lesiones desmielinizadas. Las lesiones corticales presentes en la EM temprana están asociadas a importante inflamación. Se han descrito diferentes subtipos de lesiones cor- ticales: cortico-subcortical, pequeña intracortical y subpial. La desmielinización cortical subpial parece ser específica de la EM, ya que no está presente en ninguna otra enferme- dad inflamatoria, neurodegenerativa o metabólica que afecte a la corteza y las meninges. No se ha observado ninguna correlación entre la carga subpial y la carga de la lesión de la sustancia blanca, lo que sugiere que la desmielinización subpial es independiente de la desmielinización de la sustancia blanca. Basado en estudios de autopsia, existe consenso sobre que las lesiones subpiales son abundantes en etapas progresivas de EM (EMPP y EMSP) y raras en pacientes con etapas agudas o tempranas de EMBR(39).
Las lesiones corticales subpiales carecen de muchos de las características patológicas encontradas en las lesiones de sustancia blanca como: ruptura de BHE, infiltración de