Page 54 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Tabla 2. Mecanismos propuestos en la progresión de la esclerosis múltiple (EM)
Mecanismo propuesto
Efectos
MECANISMOS INMUNOMEDIADOS
Expansión clonal de linfocitos B
• Producción de anticuerpos, presentación antigénica, formación de folículos linfoides meníngeos
• Compartimentalización de la respuesta en el sistema nervioso central (SNC), independiente de la respuesta en la periferia
• Secreción de interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IL-10 e IL-35: Activación de complemento y linfocitos T
Formación ectópica de folículos linfoides secundarios
• Secreción de CXCL13: reclutamiento, maduración y selección antigénica de linfocitos B
• Secreción de factores citotóxicos
Linfocitos B infectados por virus de Epstein- Barr (EBV)
• Inducción de la respuesta autoinmune contra el SNC por linfocitos T CD8+
Linfocitos T CD8+ citotóxicos
• Liberación de TNF-α: muerte neuronal mediada por el receptor p55; interferón γ (IFN-γ): aumento de neurotoxicidad mediada por glutamato y liberación de Ca++; secreción de perforina y granzima: daño a la membrana celular asociada al ingreso de Na+ y Ca++
Activación microglial*
• Disminución de la expresión de factores inmunosupresores: fractalkine-CX3CR1 y CD200-CD200R
• Secreción de citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ
• Presentación antigénica a los linfocitos T CD4+ a través de complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II
• Daño oxidativo: producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS)
• Fenotipo relacionado con el envejecimiento: expresión de AGE y RAGE
Activación astrocitaria*
• Secreción de citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-α
• Secreción de quimiocinas: CCL-2, CCL-5, IP-10, CXCL-12, IL-8
• Apertura de barrera hematoencefálica (BHE): efecto sobre el endotelio y las uniones estrechas
• Producción de BAFF: activación de linfocitos B
• Activación de microglía: secreción de CXCL-10/CXXR3, GM-CSF, M-CSF y factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
• Producción de LacCer: inducción de la secreción de CCL2 y GM-CSF, con mayor activación microglial y macrofágica
• Producción de ROS, RNS, óxido nítrico (NO) y ONOO–
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* Solo se mencionan los mecanismos deletéreos
Tanto el desequilibrio energético como la desmielinización que se produce durante la inflamación crónica del SNC conducen a la activación, disfunción y distribución anóma- la de varios canales iónicos. Después de la desmielinización, los canales Na+ se distribu- yen difusamente a lo largo del axolema denudado desde los nodos de Ranvier. Si el Na+ axonal se eleva por encima de su concentración nominal, el intercambiador Na+/Ca++, que normalmente sustituye el Ca++ axoplasmático por el Na+ extracelular, funcionará en modo de importación inversa de Ca++. Con el aumento del tráfico eléctrico, el Ca++ axo-