Page 53 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
02
ción de astrocitos, lo que lleva a la inducción de los genes GM-CSF y CCL2, activando consecuentemente la microglía y causando la infiltración de monocitos que migran de la sangre periférica. La inhibición de B4galt6 en ratones suprime la progresión de la enfer- medad y la neurodegeneración en EAE(37).
3.3. MECANISMOS DE NEURODEGENERACIÓN Y DISFUNCIÓN AXONAL
Los avances en los estudios por imágenes y la neuropatología han mostrado que tanto la degeneración axonal como la muerte neuronal están presentes en las lesiones activas de la EM desde el inicio de la enfermedad y progresan continuamente. La progresión es pro- bable que ocurra cuando la pérdida axonal excede la capacidad compensatoria del SNC, resultando en una discapacidad neurológica irreversible(38).
El proceso de desmielinización inflamatoria en la EM temprana conduce a una cas- cada patogénica de eventos que causan neurodegeneración, los cuales se amplifican aún más por el envejecimiento cerebral, la activación de la microglía y la carga de enfermedad acumulada. Debido a la patología y el número de axones transectados, existe un gran interés en los productos neurotóxicos liberados por las células inmunitarias innatas, en particular ROS, RNS y óxido nítrico (NO) producidos por macrófagos, microglía y as- trocitos, tanto en EM como en EAE.
Se ha demostrado que el NO causa un bloqueo de conducción irreversible en los axones y que impulsa la degeneración de la médula espinal en las ratas. A su vez, la reduc- ción en los niveles de ROS y RNS en EAE atenúa la degeneración axonal focal sin alterar el número de células inmunitarias. Tanto la mitocondria como el ADN mitocondrial (ADNmt) son altamente susceptibles a lesiones oxidativas. Los ROS y RNS afectan a los complejos de la cadena mitocondrial, generando deficiencias enzimáticas que pueden ser reversibles o irreversibles. En la EM, las lesiones de sustancia blanca altamente activas muestran un patrón de lesión mitocondrial difusa. Por lo tanto, la falla energética sería el principal mecanismo de deterioro funcional y daño estructural.
Durante las fases progresivas posteriores de la enfermedad, otro tipo de lesión mito- condrial emerge en la sustancia gris. Los cuerpos celulares neuronales en las capas más profundas de la corteza muestran evidencia de daño funcional de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, así como alteraciones en las proteínas motoras respon- sables del movimiento de las mitocondrias del cuerpo celular a los axones. En la EM progresiva, las neuronas en las capas corticales más profundas también presentan mi- tocondrias con deleciones en el ADNmt, lo que indica un fenotipo de envejecimiento acelerado. Las consecuencias del daño mitocondrial son dobles. Primero, la disfunción mitocondrial da lugar a una deficiencia de energía, que en formas leves provocará pertur- baciones funcionales en ausencia de daños estructurales. Sin embargo, cuando la lesión mitocondrial sobrepasa cierto umbral, la deficiencia de energía lleva a la degeneración axonal y a la muerte celular. Segundo, la lesión mitocondrial puede amplificar el estrés oxidativo a través de la liberación de radicales de oxígeno generados como resultado de alteraciones en la función de la cadena respiratoria, estableciendo así un círculo vicioso de destrucción tisular. Además, el hierro férrico no tóxico que se libera en el espacio ex- tracelular desde los oligodendrocitos dañados se transforma a la forma ferrosa divalente, aumentando aún más la toxicidad reactiva de las especies de oxígeno.
53