Page 52 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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así como perforina y granzimas A y B, entre otros(19). TNF-α, por ejemplo, puede des- encadenar la muerte celular a través del receptor p55 en neuronas(33). IFN-γ, por otra parte, aumenta la neurotoxicidad del glutamato y la afluencia de calcio en las neuronas mediante la modulación del complejo IFN-γ/AMPA GluR1(34). Perforina y granzima dañan directamente la membrana, causando una afluencia de Na+ y Ca++ que finalmente lleva a un déficit energético intracelular dentro de la célula. Además, la interacción del Ag Fas en el CTL con el ligando Fas sobre las neuronas es un mecanismo adicional que activa la cascada intracelular de caspasas causando daño axonal/neuronal.
La desmielinización activa y la neurodegeneración también se han relacionado con la activación microglial en lesiones tempranas con acumulación de macrófagos en tejidos lesionados(35). En circunstancias normales, la microglía inactiva contribuye a la homeos- tasis del compartimento neuronal. Sin embargo, también desempeña un papel central en los trastornos autoinmunitarios, ya que puede sostener la inflamación continua una vez activada(16).
La activación de la microglía no se limita a las lesiones, sino que también está presente de forma difusa en la sustancia blanca y gris de apariencia normal. En la sustancia blanca de apariencia normal, por ejemplo, el agrupamiento de la microglía activada, los denomi- nados nódulos de microglía, abundan en áreas adyacentes a las placas, particularmente en pacientes con EM progresiva. La activación de este tipo, que ocurre fuera de las lesiones, puede reflejar en parte la neurodegeneración anterógrada o retrógrada en el tejido cere- bral normal debido a lesiones destructivas distantes. La microglía activada puede dañar los oligodendrocitos a través de diferentes mecanismos incluyendo: secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ, actividad fagocítica y presentación antigénica(16). Además, el daño directo a las neuronas puede estar mediado por la libera- ción de radicales libres (especies reactivas de oxígeno –ROS–/especies reactivas de nitró- geno –RNS–) producidos por la microglía, induciendo disfunción mitocondrial. En la EM progresiva, las lesiones corticales desmielinizantes corticales son menos inflamatorias que las lesiones de sustancia blanca y carecen de linfocitos inflamatorios, infiltración macrofágica y depósitos de complemento.
La mayoría de las células fagocíticas presentan una morfología de microglía ramifi- cada y aparecen en aposición cercana a neuritas y cuerpos neuronales(16). Es interesante notar que la microglía activada también posee un conjunto interesante de funciones neuroprotectoras, incluyendo la fagocitosis y depuración de residuos de mielina, la ela- boración de factores de crecimiento y la modelación de conexiones sinápticas apropiadas.
Distinguir los fenotipos neuroprotectores de los fenotipos perjudiciales sigue siendo un reto en la interpretación de la función microglial. Además de las células microgliales, la activación y proliferación de astrocitos dentro de las lesiones desmielinizantes sugiere que estas células locales del SNC también podrían jugar un papel crítico en la lesión de oligodendrocitos y en la degeneración axonal(36). Investigaciones recientes han demos- trado que en fases crónicas de EAE, la eliminación de astrocitos previene sustancial- mente la progresión de la enfermedad, un efecto perjudicial mediado por la expresión preferencial de 4-galactosiltransferasa 5 y 6 (B4GALT5 y B4GALT6)(37). En lesiones de EM, B4GALT6 se expresa de manera preferencial en astrocitos reactivos. Estas enzimas sintetizan la molécula de señalización lactosilceramida (LacCer), que aumenta significa- tivamente en el SNC durante las fases progresivas de EAE. LacCer promueve la activa-