Page 50 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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pero que luego de varios años, se genera un proceso neurodegenerativo independiente del cuadro inflamatorio, siendo este el principal responsable de la progresión(19). Finalmente, la EM podría ser primariamente una enfermedad neurodegenerativa, siendo la inflama- ción una respuesta secundaria que amplifica la progresión(20). Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y podrían coexistir en cierta medida.
3.2. MECANISMOS INMUNOMEDIADOS
A pesar de que la inflamación en el SNC se encuentra presente en la EMBR y en la fase pro- gresiva, su participación declina con los años y la duración de la enfermedad. Evidencias en el modelo animal y estudios inmunológicos en pacientes con EM muestran que la respuesta in- mune periférica es clave durante las etapas iniciales de la enfermedad, mientras que la respues- ta inmune compartimentalizada dentro del SNC es de mayor relevancia en la progresión.
Entre los candidatos responsables de conducir la inflamación durante la progresión de la EM, se encuentran los linfocitos B, en particular en el contexto de inflamación me- níngea(21). Los mecanismos por los cuales los linfocitos B serían relevantes en esta etapa son la producción de anticuerpos y citocinas, la presentación antigénica y la formación ectópica de folículos linfoides(12). Además, la secreción aumentada de citocinas inflama- torias como la linfotoxina, TNF-α e IL-6. Asimismo, las células B durante esta etapa de la enfermedad pueden mostrar una menor producción de citocinas reguladoras como IL- 10 o IL-35, lo cual influiría en la activación y diferenciación de los linfocitos T patogé- nicos(22). A pesar de que linfocitos B con secuencias VH relacionadas clonalmente se en- cuentran a ambos lados de la BHE, a medida que la enfermedad progresa, los linfocitos B formarían una población compartimentalizada, independiente del pool periférico(18).
Recientemente se han encontrado folículos linfoides (FL) en el espacio subaracnoi- deo, cerca de vasos sanguíneos inflamados. La composición de estos infiltrados incluye: linfocitos B proliferantes, células plasmáticas, linfocitos T y una red de células dendrí- ticas foliculares(21). Estas estructuras colocalizan con lesiones subyacentes de sustancia gris e infiltrados parenquimatosos(23), y presentan diferentes estadios de desarrollo, desde pequeños grupos celulares hasta folículos altamente organizados. Las células dendríticas foliculares dentro de los FL producen CXCL13, que es importante para el reclutamiento, así como la maduración y selección antigénica de células B(24). Los FL han sido reporta- dos en EM secundariamente progresiva (EMSP), en el 40-70% de los casos, pero no en EM primaria progresiva (EMPP); en EMBR, pocos pacientes han sido estudiados(21). Sin embargo, se han encontrado células B clonalmente restringidas en el líquido cefalorra- quídeo (LCR) de pacientes con EMBR(25) que indican una expansión clonal intratecal de las células B. Las células inflamatorias también están presentes en las meninges de casos de EMPP, pero de manera más difusa sin constituir FL(21). Notablemente, los FL son capaces de mantener un alto nivel de respuesta humoral, así como otros mecanismos autoinmunes dentro del SNC, de manera independiente de la inflamación periférica. Esto es de particular importancia durante la EM progresiva, donde la permeabilidad de la BHE contribuye en menor grado a la entrada de células inmunes provenientes de la periferia al SNC.
En la EM, la desmielinización cortical, la neurodegeneración y la atrofia muestran co- rrelación positiva con infiltración inflamatoria difusa y la presencia de FL en leptomenin-