Page 49 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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respuesta inmune específica mediada por anticuerpos o células T CD8+, similar a la que se verifica contra componentes de la mielina; c) daño mitocondrial con caída de los ni- veles de ATP y alteración del intercambio Na+/Ca2+. Este evento determina un acúmulo de Ca2+ intraaxonal, capaz de activar diferentes enzimas proteolíticas; d) excitotoxicidad mediada por glutamato, la cual condiciona igualmente un incremento de Ca2+ dentro del axón; y e) pérdida de factores tróficos y metabólicos producidos por la vaina de mielina.
2.6. AUTORREGULACIÓN Y FINALIZACIÓN DEL ATAQUE AUTOINMUNE
En la EM la recuperación funcional total o parcial durante la etapa de remisión puede resultar como consecuencia de diferentes mecanismos: a) resolución del proceso inflama- torio; b) remielinización; c) redistribución de los canales de Na+ a lo largo de zonas des- mielinizadas del axón; d) fenómenos de reorganización cortical que compensen los déficits existentes. Así, el proceso de déficit neurológico irreversible se puede desarrollar cuando la acumulación progresiva de pérdida axonal durante la fase de brotes y remisiones supera un cierto umbral o bien cuando se agotan los mecanismos de compensación funcional.
Si bien la EM ha sido considerada clásicamente una enfermedad que afecta selectiva- mente la sustancia blanca, la presencia de desmielinización ha sido recientemente reportada en la corteza cerebral y otras áreas de sustancia gris como el tálamo y los ganglios basales(17). Numerosos axones que se originan o terminan en neuronas corticales se encuentran mieli- nizados y pueden afectarse durante el curso de la enfermedad. En comparación con lesiones de sustancia blanca, las lesiones corticales presentan una menor infiltración de células CD3+ y macrófagos. De manera adicional, las lesiones corticales exhiben extensa injuria neuronal representada por edema de neuritas, transección de dendritas y axones, así como un im- portante incremento en el número de neuronas apoptóticas en comparación con áreas de corteza mielinizada. Utilizando microscopía confocal y doble inmunomarcación es posible observar en estas lesiones una estrecha asociación entre células de la microglía y neuronas o dendritas, sugiriendo que en las lesiones corticales en EM, al igual que en otras afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la activación de la microglía desem- peña un importante papel en los fenómenos de pérdida neuronal y es uno de los principales mecanismos del daño crónico y progresivo descrito a continuación.
3. DAÑO CRÓNICO Y PROGRESIVO EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
3.1. NUEVOS CONCEPTOS EN LA PATOGÉNESIS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PROGRESIVA
Existen diferentes teorías que intentan explicar el origen de la progresión en la EM. Por una parte, se sugiere que el daño cerebral es consecuencia de los procesos inflamatorios de forma similar a la EMBR, pero que durante la fase progresiva, se genera un microam- biente que favorece la acumulación y retención de células inflamatorias en el SNC; por lo tanto, en esta fase los tratamientos inmunomoduladores carecen de efectividad(18). Una segunda hipótesis propone que la EM comienza como una enfermedad inflamatoria,
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