Page 47 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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2.3. REACTIVACIÓN DE LINFOCITOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y SECRECIÓN DE INTERMEDIARIOS INFLAMATORIOS
Los linfocitos T que alcanzan el SNC reconocen al Ag específico unido al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) presente en astrocitos o células de la microglía activada, y son de esta manera reactivadas(8). Este fenómeno de reactivación lleva implícita la pro- ducción de diferentes citocinas y mediadores inflamatorios tales como prostaglandinas, radicales libres u óxido nítrico. El desarrollo de respuestas Th1, Th2 o Th17 se encuentra condicionado por las citocinas presentes durante la presentación antigénica, por el tipo de péptido estimulante, por el tipo de coestimulación recibida y la expresión de factores de transcripción específicos. Así, la diferenciación de células Th1 es regulada por la interleu- cina 12 (IL-12). Contrariamente, IL-4 e IL-10 favorecen la secreción de citocinas Th2. Los linfocitos Th17 se desarrollan a partir de la influencia de IL-1, IL-6, IL-23 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)(9). La secreción de citocinas puede provenir de células CD4+ que hayan ingresado en el SNC desde la periferia luego de activación específica, de células reclutadas en forma secundaria o bien de células residentes gliales.
2.4. INDUCCIÓN DEL PROCESO DE DESMIELINIZACIÓN
En un microambiente apropiado, los linfocitos CD4+ se diferencian hacia un patrón Th1 o Th17 secretando interferón γ (IFN-γ), IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22(9). Estas citocinas pueden inducir un daño directo de la vaina de mielina, promover desmieliniza- ción mediada por acción celular y activar macrófagos, astrocitos y células microgliales, las cuales expresan factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en lesiones activas. IFN-γ también promueve la expresión del CMH de clase II en células gliales, permitiendo que las mis- mas participen en el proceso de presentación antigénica. Adicionalmente, los macrófagos activados por linfocitos Th1 participan activamente en el proceso de fagocitosis de los componentes residuales de la mielina(10,11).
De manera adicional, las células CD4+ Th2 pueden contribuir a la activación de cé- lulas B y, consecuentemente, a la producción de anticuerpos dirigidos contra diferentes componentes de la mielina(11).
Si bien la activación de células Th1 y Th17 es importante como un primer paso en las respuestas autoinmunes, otros grupos celulares como linfocitos T CD8+, linfocitos B, linfocitos T que expresan el receptor γδ y mastocitos pueden también mediar el ataque de la vaina de mielina(10,11). Las células T CD8+ frecuentemente son más numerosas en las placas de desmielinización que las células T CD4+, pudiendo reconocer Ag de la mielina en el contexto del CMH de clase I, el cual se encuentra sobreexpresado en la membrana de neuronas dañadas(10,11).
En los últimos años, ha cobrado mayor relevancia la participación de los linfocitos B en la patogénesis de la EM(12). Si bien clásicamente se ha asignado a las células B un rol predominante en la síntesis de anticuerpos, hoy se conoce que las mismas pueden desarrollar otras funciones que impactan en la patogenia de la enfermedad, tales como: la presentación antigénica, la síntesis de citocinas pro- y antiinflamatorias (principalmente IL-10) y la formación de estructuras linfoides terciarias en las meninges, similares a las descritas en las membranas sinoviales de pacientes con artritis reumatoide. La produc-
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