Page 46 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
2.1. ACTIVACIÓN PERIFÉRICA
Actualmente se reconoce que existen linfocitos T CD4+ potencialmente autoagresivos específicos contra antígenos (Ag) de la mielina incluso en el sistema inmune de indivi- duos sanos(1,2). Dichas células han escapado de los mecanismos de control tímicos. El primer evento en la patogénesis de la EM es la activación de estas células autorreactivas fuera del SNC (por ejemplo, en los ganglios linfáticos), ya sea a través del reconoci- miento de un Ag específico, a través de mecanismos de mímica molecular como conse- cuencia de infecciones o bien en forma no específica a través de mecanismos mediados por citocinas u otras células T(3).
Diferentes componentes proteicos y lipídicos de la mielina han sido propuestos como los autoantígenos responsables de la respuesta autoinmune observada en EM. Sin embargo, ninguno de ellos ha sido claramente identificado como el responsable de iniciar el proceso. Por otra parte, si bien la respuesta autoinmune inicial puede estar restringida a una única molécula, el daño tisular resultante es seguido frecuentemente de un proceso de diversificación, con respuestas inmunológicas posteriores dirigidas contra otros componentes de la misma molécula (dispersión intramolecular) u otras proteínas (dispersión intermolecular)(4). El cambio de especificidad de la respuesta in- mune luego de iniciada la misma cobra importancia dado que plantea importantes limitaciones en el diseño de estrategias de tratamiento Ag-específicas.
Como consecuencia de su activación, los linfocitos T adquieren la capacidad de expandirse clonalmente, producir diferentes citocinas e incrementar la expresión de moléculas de adhesión o integrinas en su superficie. Esta última modificación permite a los linfocitos T interactuar con moléculas complementarias presentes en las células endoteliales, atravesar la BHE y alcanzar así el SNC. Ejemplos de dichas moléculas in- cluyen VCAM e ICAM, las cuales se expresan preferentemente en células endoteliales; y VLA-4 (o α4 integrina) y LFA-1, las cuales se expresan en linfocitos T(5).
2.2. PASO DE LINFOCITOS ACTIVADOS A TRAVÉS DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
Los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE e ingresar en el SNC o el espacio subaracnoideo independientemente de su especificidad antigénica. Sin embargo, solo aquellas células que encuentran un Ag específico presentado por células presentadoras de Ag residentes del SNC como la microglía pueden ser retenidas en el parénquima encefá- lico e iniciar un proceso inflamatorio local.
Los mecanismos moleculares que conducen a este proceso de migración a través de la BHE involucran una serie de pasos secuenciales estrictamente controlados: a) débil adhesión de los leucocitos a las células endoteliales a través de interacciones mediadas por selectinas y carbohidratos específicos; b) activación de leucocitos a través de quimiocinas que estimulan receptores de proteínas G. Este proceso resulta en una firme adhesión a las células endoteliales y en la expresión de metaloproteinasas (MMP), las cuales permiten la degradación de la membrana basal; y c) migración de los leucocitos a través del endo- telio de la BHE. Este proceso, denominado diapédesis, se encuentra determinado por las interacciones entre quimiocinas y sus correspondientes receptores(6,7).
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